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科学家发现了可导致肺动脉高压的新基因突变

2019-05-23 14:17:57 医药科技198℃

  科学家发现了可导致肺动脉高压的新基因突变

  2013年7月25日

  哥伦比亚大学医学中心(CUMC)的科学家已经确定了可导致肺动脉高压(PAH)的新基因突变,这是一种罕见的致命疾病,其特征是肺部高血压。在基因KCNK3中发现的突变似乎影响肺动脉中的钾通道,这是之前未与该病症相关的机制。细胞培养研究表明,突变的作用可以被称为磷脂酶抑制剂的药物化合物逆转。该研究发表于今天的新英格兰医学杂志网络版。

  “我们研究中最令人兴奋的事情并不是我们已经确定了一种与肺动脉高压相关的新基因,而是我们发现了一种可以”拯救“一些突变的药物,”共同资深作者Wendy K. Chung,医学博士,博士,CUMC儿科和医学副教授。 “在遗传学中,识别作为疾病来源的基因是很常见的。然而,找到遗传性疾病的潜在治疗方法相对较少。

  

  PAH是一种进行性疾病,其特征在于肺动脉中的异常高血压,其减少从心脏右侧到肺部的血流量。心脏可以通过更加努力地补偿,但随着时间的推移,这会削弱心肌并导致右侧心力衰竭。 PAH的常见症状包括呼吸短促,头晕和昏厥。每年在美国诊断出约1,000个新病例。这种疾病在女性中是男性的两倍。 PAH无法治愈,也没有什么有效的治疗方法。大多数PAH患者在诊断后5 - 7年内死亡。

  一些PAH病例是由遗传性遗传缺陷引起的。这些中的大多数是“家族性的”。病例与一种名为BMPR2(骨形态发生蛋白受体,II型)的基因突变有关,该基因于2000年由两个独立研究小组同时鉴定,其中一个由已故的Robin Barst和简Morse,CUMC研究人员领导。然而,大多数病例起源于特发性(原因不明)。其他形式的PAH可由自身免疫性疾病,先天性心脏病,感染(如血吸虫病)和药物(如现在禁用的饮食 - 药物组合,通常称为fen-Phen)引发。

  Chung博士和她的同事通过对具有PAH的家族的外显子组(编码信息以制造蛋白质的基因组部分)进行测序而发现了新突变,但没有发现突变。 KCNK3突变发现在3.2%的家族性疾病患者和1.3%的特发性PAH患者中。

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  研究小组发现,这些突变通过降低这些通道的活性来改变钾通道的功能。钾通道有助于维持肺动脉的血管张力,并有助于对低氧水平做出反应。

  “我们惊讶地发现KCNK3似乎在肺动脉中钾通道的功能中发挥作用,”钟博士说。 “没有人怀疑这种机制可能与PAH有关。”与该疾病相关的另一个基因BMPR2被认为通过最终促进肺动脉中平滑肌细胞的生长和增殖而引起PAH,从而限制血流。

  钟博士还与共同资深作者Robert S. Kass,博士,校友和David Hosack药理学教授,该部门主席和CUMC研究副主任合作,发现了KCNK3的影响。使用名为ONO-RS-082的实验性磷脂酶抑制剂可以逆转突变。

  研究结果在细胞培养中进行。 Chung博士说,需要进一步研究以确定用这种或其他影响钾通道的药物治疗是否可用于治疗PAH患者。

  “KCNK3突变是PAH的罕见原因,所以我不想夸大我们的研究结果,”钟博士说。 “尽管如此,令人兴奋的是,我们已经找到了一种可以导致疾病的机制,这种疾病是一种新的可药用目标。靶向KCNK3也可能对PAH独立于其KCNK3遗传状态的患者有益。

  该论文标题为“肺动脉高压中的新型通道病”。其他贡献者是:Lijiang Ma,Danilo Roman-Campos,Eric D,Mé lanie Eyries,Kevin Sampson,Florent Soubrier,Marine Germain,David-Alexandre Tré gouë t,Alain Borczuk,Erika Berman Rosenzweig,Barbara Girerd,David Montani,Marc Humbert和James E. Loyd。

  来源:哥伦比亚大学医学中心

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