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  海鞘研究揭示了心脏缺陷的复杂机制

  2011年4月12日

  每年在美国,大约有40,000名婴儿出生时患有心脏病。根据UA医学院的心脏病专家Scott Klewer博士的说法,如果没有适当的诊断和治疗,许多这些婴儿将在他们的第一个生日之前死亡。“我们仍然不了解许多婴儿的原因。这些缺陷。有些与某些基因有关,但图片仍然是粗略的,“他说。 “在这一点上,我们无法预测儿童将如何对现有方法作出反应,但如果我们有遗传指标,我们可以使用它们来个性化治疗。”Ricardo Samson博士,他是该学院儿科心脏病科的负责人。医学补充说,“一些心脏缺陷可能难以诊断,因为它们不会出现典型的症状,如心脏杂音或皮肤发青。”幸运的是,产前超声检查允许产科医生识别出许多特定的婴儿。在出生前形成严重的心脏缺陷,“他说。 “但是由于心脏在胎儿中发展的方式,一些严重的缺陷未被发现并且在婴儿从托儿所回家之前不会引起问题。”Samson和Klewer都是UA斯蒂尔儿童的成员该研究中心和UA的Sarver心脏中心的心脏发育研究小组,因其发现扩大对导致先天性心脏缺陷的分子元素的理解而获得国际认可。在研究心脏特定基因时,更少研究遗传基因人类和所有其他脊椎动物一样,每个基因都有多个略有不同的拷贝,因此心脏缺陷的基础变得复杂。这种冗余使得很难(如果不是不可能)将与特定基因相关的功能分开,因为它破坏了它的功能在模型生物如小鼠中发现它的作用并不总是会产生明显的效果。在寻求更好地理解和帮助临床医生发展对于先天性心脏缺陷的更好的诊断和治疗,UA的分子和细胞生物学系的科学家已经转向了一个生物,大多数人 - 除了潜水员之外 - 不会考虑一个熟悉的景象:一个海鞘Ciona属。缺少头部,附肢和眼睛,海鞘比动物更像奇怪的皮革袋。 Ciona长达6英寸,有两个明显的开口,它的生命依附于沉没的岩石或码头,通过它的身体抽出海水并使食物颗粒过滤,就像蛤蜊一样。然而,它简单的身体结构掩盖了海鞘“生物亲缘关系,使它们比任何其他无脊椎动物更接近脊椎动物血统。最重要的是,Ciona的基因蓝图几乎与脊椎动物相同。”我们想要了解胚胎细胞决定成为心脏细胞的基本过程,“布拉德戴维森说,他是UA分子和细胞生物学系的助理教授,也是Sarver心脏中心的成员。“心脏形成的早期步骤在Ciona,老鼠和人类中非常相似。”除了 - 并且一个研究心脏发育的科学家,这是巨大的 - 每个Ciona的基因只代表一次,因为基因组没有像脊椎动物一样被复制。因此,Ciona只有一个主要基因参与心脏发育。对于心脏发育至关重要的基因之一是GATA,一种控制其他心脏特异性基因的所谓转录因子或主基因,在心脏中起关键作用。发展。患有GATA突变的人类婴儿患有先天性心脏病。如果基因的功能被破坏,心脏和肠道都会变形。“但不清楚问题出在哪里,”戴维森说。 “是因为心脏不能正常形成,还是因为肠道形成不正确? Ciona允许我们将它分开。“心脏需要肠道”我们倾向于认为细胞构建器官是一个孤立的过程,但在胚胎中从来都不是这样,“他说。 “任何正在建造的东西都必须与所有其他器官一起制造,并且在指令方面存在许多复杂情况。”戴维森实验室的博士后研究员Katerina Ragkousi刚公布了一个结果。研究在发展生物学期刊上阐述了这一过程。编辑认为她的作品非常重要,可以在杂志的封面上刊登。“我们知道,在脊椎动物中,GATA不仅必须在未来的心脏细胞中被激活,但在邻近的肠道细胞中,“Ragkousi说。”在这项研究中,我们证明这在Ciona中是相同的,更有理由证明这种模式生物在研究心脏发育中的价值。“相关故事研究人员确定起源有助于形成健康心脏瓣膜的免疫细胞第一个由美因茨大学医学中心植入的电动心脏瓣膜美国心脏协会为医疗保健提供者发布新的参考工具包“脊椎动物有因为GATA因子既处于发育中的肠道,也存在于心脏中,因此很难区分每种组织中这些因素的发生情况。当Ragkousi和她的团队实验性地破坏心脏前体细胞中的GATA时,细胞失去了自己的身份。“他们没有表达正确的基因,而是处于不稳定状态,而不是继续发展。”戴维森说。“当我们在发育中的肠道中独立地扰乱GATA功能时,我们看到心脏细胞的身份不会受到干扰,至少在这个阶段不会受到干扰”。拉古斯西说。 “然而,我们发现肠道中的GATA在心脏形成中起间接作用,因为心脏前体必须适当地定位在发育中的胚胎中。”除了与脊椎动物的遗传相似性之外,Ciona还带有几个其他福利。

  它很容易保留在实验室中,与脊椎动物胚胎不同,Ciona胚胎只有几百个细胞。胚胎仅在24小时内发育并且是半透明的,允许科学家从字面上观察只有四个细胞形成的心脏。“正是这种简单性,我们希望能够利用,”戴维森说。 “我们不仅可以模糊地看到细胞如何构建一颗心脏,而且非常具体地看到每个细胞如何在它们聚集在一起制造心脏时起作用。”在它们的自然栖息地,Ciona胚胎随着海洋漂移直到它们像小蝌蚪一样的幼虫孵化出来。“它们需要迅速发展,因为它们孵化之前,它们会像食物一样漂浮在周围,”戴维森说。“有时它们可​​能需要数天才能解决。”可以活到五六天。在正确的水流中,它们可以走得很远。“一旦幼虫停留在海底,岩石或码头上,它们就会经历一种最戏剧性的变形。自然世界。他们的身体完全改造,他们从一只自由游动的幼虫变成了大脑,原始的眼睛和一条尾巴变成了海绵般的麻袋,它将剩下的生命花费在它定居下来的地方。 ;使用Ciona,我们可以将基因引入早期胚胎并作为它发展,我们可以研究基因表达的位置,“拉古斯西说。 “我们还可以相对于彼此定位细胞。我们正在研究心脏形成早期阶段发生的细胞相互作用。

   几乎不可能以如此高的分辨率解决这个问题并研究更复杂生物体中单个细胞的行为。“从床到医院,或从水箱到医院”对Ciona等模式生物的基础研究允许我们识别参与心脏发育的基因并识别参与者是谁,“ Klewer说。然后,我们可以在患者中查看这些因素,以确定有益于该特定患者的最佳治疗方法。它还使我们有机会根据遗传背景改进我们的方法。我希望我们能很快将这些知识融入我们的临床实践中。“研究心脏发育的研究人员对Ciona寄予厚望,不仅通过更好地了解心脏发育的基因机制来改善诊断测试,而且还开发更好的治疗方法对于失败的心灵。“许多人将在他们的生命中的某个时刻心脏病发作,”戴维森说。 “既然心脏不能再生受损组织,你会怎么做才能解决这个问题?我们有很大的努力来看看我们是否可以重新编程细胞以构建心脏组织。正在取得进展,但有很多绊脚石要弄清楚如何正确地做到这一点。其中一个关键是要确保医生放入受损心脏的细胞表现得像心脏细胞,而不是像癌细胞一样,不要做错事。 Klewer补充说:“将来,临床医生将有更多选择成功地对胎儿进行手术。但除非他们知道存在问题,否则他们无法做到这一点。这种方法有望早期纠正心脏问题,并允许在发育过程中更正常的心脏生长和功能,这可能会使受影响的孩子免于复杂化出生后原本需要的程序。“资料来源:UA”医学院

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