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通过分子吸脂治疗肥胖的策略

2019-05-23 14:30:34 医疗快讯51℃

  通过分子吸脂治疗肥胖的策略

  2004年5月10日

  德克萨斯大学安德森癌症中心的研究人员设计了一种通过“分子吸脂术”治疗肥胖症的策略。该疗法破坏了支持脂肪堆积的血管 - 导致脂肪迅速分解并消失。

  在6月出版的“自然医学”杂志上发表的这项研究中,一项实验性药物仅用了几周的时间就恢复了通过食用高脂肪“自助餐”饮食使其体型增加一倍的老鼠的正常体重。

  尽管这项工作仅在动物身上进行,但作者表示,有朝一日可能会开发出治疗人类肥胖症的靶向治疗方法,这种疾病是包括癌症,糖尿病和心血管疾病在内的众多疾病的危险因素。

  “当你将我们的药物注射到老鼠体内时,它可以安置并促进与白色脂肪组织相关的血管死亡,然后再被吸收和代谢,”医学博士,医学博士Wadih Arap博士说。 MD安德森的癌症生物学。

  “如果我们在老鼠身上发现的一小部分与人类生物学相关,那么我们就会谨慎乐观地认为可能有一种新方法可以考虑逆转肥胖,”Renata Pasqualini博士说,他也是MD安德森教授。 。 Arap和Pasqualini是这项研究的联合首席研究员。

  “目前大多数肥胖治疗都涉及防止新脂肪堆积的努力,”该研究的第一作者Mikhail Kolonin博士指出,他是在Arap / Pasqualini实验室进行该项目的讲师。 “这使我们的方法独特而令人兴奋,因为它在动物模型中显示我们可以通过非手术方法,分子吸脂术去除已经形成的脂肪。”

  此外,该研究是Arap和Pasqualini首先开创的血管“邮政编码”概念的另一个证明。研究人员表示,血管不仅仅是服务于身体各个部位的统一且无处不在的“管道”,而是根据它们支持的器官或组织的种类而不同。他们的想法是,如果可以定位独特的分子来定义每种不同类型的血管,那么药物可以针对那些“地址”来治疗相关疾病。

  他们说,服务含有白色脂肪细胞的脂肪组织的血管就是这种独特类型的脉管系统的一个例子。 “白色脂肪组织是独特的,因为它类似于肿瘤,因为它可以迅速扩张,”Kolonin说。 “对于这种快速扩张,必须有非常活跃的血管生产来输送氧气,事实上,每一个脂肪细胞都被毛细血管包住。”

  研究人员说,由于这种生物活动的潜力,需要一个庞大的血管网络来向这些细胞输送氧气 - 比支持其他正常组织所需的更多的血管。事实上,根据哈佛医学院教授Judah Folkman医学博士引用的估计,一磅脂肪含有一英里的血管,他是第一位宣传脂肪组织肿块可能受血管生成控制的概念的研究员(新的过程)已建立的血管形成)。

  鉴于他们相信喂养脂肪组织的血管与所有其他类型的血管不同,安德森先生的研究人员开始寻找能够识别那些特定血管的蛋白质标记物或“邮政编码地址”。

  他们通过使用该组开发的体内“噬菌体展示文库”筛选技术来做到这一点。该方法使用数十亿个病毒颗粒,每个病毒颗粒在其外层上显示不同的肽。在这项研究中,研究人员将这些转基因病毒注射到肥胖小鼠体内,希望几种肽能够与仅在脂肪组织血管内壁上发现的蛋白质受体结合。这个过程很费力,但经过多年的研究,他们找到了一种似乎在服务于白色脂肪组织的血管上过度表达的受体,这种脂肪组织在肥胖症中是有问题的。

  相关故事在美国,年轻人中发现肥胖相关的癌症增加,维生素D补充剂在肥胖的情况下效果较差,显示研究使用空间技术监测肥胖风险他们随后将受体鉴定为抑制素,一种已知调节细胞存活的蛋白质和增长。

  “已经建立了细胞内线粒体和细胞核内细胞器中抑制素的表达,但其在白细胞组织相关血管细胞表面的存在和功能尚未被探索,”阿拉普说。我们不知道禁止在那里做什么,但我们知道这种蛋白质通常不存在于其他几种组织的血管中,也不存在于脂肪组织来源的肿瘤中。“

  一旦它们具有特定于白色脂肪组织的“对接受体”,研究人员设计了一种药物。他们创造了一种合成配体 - 一种氨基酸序列,能够整齐地融入抑制素受体中,就像锁定钥匙一样 - 并且融合了一种螺旋状的“药物”,他们知道它可以诱导细胞自我毁灭。

  “我们之前已经证明,这种药物可以靶向小鼠前列腺肿瘤的血管细胞,导致这些组织由于缺氧而再吸收,”Pasqualini说。

  “配体 - 引导系统 - 将治疗药物带到抑制素受体上,在那里它被锁定,然后被内化到血管细胞中,”她说。 “它有选择地摧毁这些血管。”

  在一系列实验中,研究人员发现在严重肥胖的小鼠中进行一个月的治疗足以恢复动物的正常体重。在治疗实验中使用的所有小鼠在治疗前都没有遗传改变或易于肥胖;他们因为吃高脂肪饮食而体重增加。

  

  然后,作者进行了其他实验,以确保动物不会因为营养吸收不良或食欲抑制而减轻体重。他们指出,治疗没有毒副作用,人类抑制素受体的结构类似于小鼠中发现的分子。

  但作者警告说,需要进一步研究,特别是要确保针对抑制素受体的药物不会在人类疾病的背景下损害其他重要组织或血管系统,还有许多东西需要学习。其他合作研究人员包括Pradip Saha,博士,贝勒斯医学院医学和分子与细胞生物学教授Lawrence Chan,M.D。实验室的讲师。

  “动物体内脂肪的快速流失通常与不良副作用有关,例如肝脏和血液中的脂肪堆积,”Chan说。 “因此,我们惊喜地发现,治疗完全可以逆转肥胖,而不会产生任何常见的并发症。”

  该研究由美国国立卫生研究院资助,还有许多基金会资助。 Pasqualini和Arap表示,他们计划在肥胖的非人类灵长类动物身上进行试验,作为进一步验证的起点,并为患者进行试验的踏脚石。 http://www.mdanderson.org

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